Rani pokušaji
Prvi pokušaj transfuzije opisao je hroničar Stefano Infesura. On pripovjeda kako je 1492. godine, kada je papa Inoćentije VIII pao u komu, krv trojice dječaka unesena u organizam umirućeg crkvenog poglavara, a prema preporuci ljekara. Krv je unošena kroz usta, jer u to vrijeme koncept cirkulacije i intravenozni pristup nisu bili poznati. Dječaci su bili stari oko deset godina i svakome od njih je obećan po jedan dukat. Na kraju, ne samo da je umro papa nego i sva trojica dječaka. Neki autori su naknadno opovrgnuli ovu priču, optužujući Infesuru za antipapizam.
Zahvaljujući otkriću Vilijama Harvija o kruženju (cirkulaciji) krvi kroz ljudski organizam, u 17. vijeku došlo je do nešto sofisticiranijih istraživanja transfuzije krvi sa uspešnim eksperimentalnim transfuzijama između životinja. Ipak, pokušaji transfuzije na ljudima i dalje su imali fatalan ishod.
Prva potpuno dokumentovana ljudska transfuzija krvi pripisana je doktoru Žan-Batistu Deniju, a odigrala se 15. juna 1667. godine. On je transfundovao krv ovce u krvni sistem petnaestogodišnjeg dječaka, koji se kasnije potpuno oporavio. Deni je nakon toga izveo još jednu transfuziju krvi u organizam radnika, koji je takođe preživeo. Oba slučaja su vjerovatno bila uspešna zbog pretakanja male količine ovčije krvi, tako da nije uslijedila ozbiljna alergijska reakcija. Deni je zatim izveo nekoliko transfuzija u toku liječenja gospodina Morua, koji je nakon treće transfuzije umro. Iako je pitanje njegove smrti bilo sporno i pripisano njegovoj supruzi koja ga je navodno otrovala, mnogo je vjerovatnije da je zapravo transfuzija dovela do kobnog ishoda.
Ričard Lauer je istražio uticaj promjene volumena krvi na krvni sistem, i razvio je metode za proučavanje ukrštenog kruženja krvi kod životinja. Njegovi instrumenti su na kraju doveli do prve prave transfuzije krvi.
Lauer je izveo prvu transfuziju krvi na životinjama. Kasnije, on biva zamoljen od strane Roberta Bojlija da upozna Kraljevsko društvo sa procedurom čitavog eksperimenta, što je Lauer i uradio u decembru 1665. godine.
Šest mjeseci kasnije u Londonu, on je izveo prvu ljusku transfuziju krvi u Engleskoj, gdje je zapravo na sastanku Kraljevskog društva on nadzirao unošenje 100-150 ml ovčije krvi u organizam pacijenta. Primalac je bio Artur Coga, bolesnik koji je patio od „bezazlenog oblika ludila“. Ovčija krv je korišćena zbog spekulacija o dobrobitima razmjene krvi između vrsta; pretpostavljalo se kako krv nežnog jagnjeta može smiriti buran duh uznemirene osobe, i kako sramežljive osobe mogu postati komunikativnije ako prime krv društvenijih bića. Lauer je nekoliko puta izrazio želju za daljim liječenjem Coge, ali je njegov pacijent odbio ove ponude.
Prvi uspjesi
Naučni pristup transfuziji krvi datira iz prve decenije 19. vijeka, kada su otkrivene krvne grupe, što je dovelo do mješanja krvi davaoca sa krvlju primaoca pre izvođenja same transfuzije (rani oblik unakrsne probe).
Godine 1818. doktor Džejms Blandel izvodi prvu uspešnu transfuziju ljudske krvi, u cilju liječenja porodilja koje su iskrvarile. On je koristio muževe pacijentkinja kao davaoce krvi, i uzimao je oko 120 ml krvi iz muževljeve ruke kako bi je preneo u krvni sistem njegove supruge. U periodu 1825-1830. godine Blandel je izvršio 10 transfuzija krvi, od kojih je pet bilo blagotvorno i korisno, tako da je objavio svoje rezultate. Osim toga, Blandel je izumio veliki broj instrumenata za transfuziju (brizgalice, igle za venepunkciju i dr), a zaradio je i značajnu sumu novca (oko 50 miliona dolara). Godine 1840. u medicinskoj školi Svetog Đorđa u Londonu, Semjuel Armstrong Lejn (koga je pomagao Blandel) vrši prvu uspješnu potpunu transfuziju krvi u cilju liječenja obolelih od hemofilije.
Bečki ljekar Karl Landštajner je 1900. godine otkrio postojanje tri krvne grupe (A, B i O), zašto je 1930. godine dobio Nobelovu nagradu. Dve godine kasnije (1902.) De Kastelo i Sterli su otkrili i četvrtu krvnu grupu - AB, čime je bio otvoren put transfuziji krvi. Landštajner je 1901. godine takođe otkrio da mješanje krvi dva čovjeka ponekad dovodi do zgrušavanja i da je to glavni uzrok zbog kojeg je dolazilo do loših, a često i smrtonosnih posledica transfuzije krvi.
Moderno doba
Sovjetski Savez je uspostavio nacionalni sistem banaka krvi tokom 30-tih godina 20. vijeka. Novosti o iskustvima Sovjeta došla je do Amerike, kada 1937. godine Bernard Fantus, direktor bolnice Kuk kaunti iz Čikaga, osniva prvu bolničku banku krvi u Sjedinjenim Američkim Državama. Pri stvaranju bolničkih laboratorija koje su konzervirale i čuvale donorsku krv, Fantusu je pala na pamet ideja o nazivu „banka krvi“. Za nekoliko godina, bolnice i društvene banke krvi su otvorene širom SAD-a.
Krajem 30-ih i početkom 40-ih godina 20. vijeka, istraživanja doktora Čarlsa Drua dovela su do otkrića mogućnosti razdvajanja krvi na krvnu plazmu i crvene krvne ćelije, i do toga da se navedene krvne komponente mogu odvojeno zamrznuti i čuvati. Krv obrađena na ovaj način trajala je duže i šansa da će doći do njene kontaminacije bila je mnogo manja.
Na prelazu 1939. i 1940. godine, Karl Landštajner, Aleks Viner, Filip Levajn, i R. E. Stetson dolaze do velikog i važnog otkrića Rh sistema krvnih grupa, nakon čega se ispostavilo da je veći dio transfuzijskih reakcija bio uzrokovan njihovom inkompatibilnošću. Tri godine kasnije, J. F. Luti i Patrik L. Molison uvode ACD-rastvor, koji smanjuje volumen antikoagulansa, što je omogućilo uzimanje većih količina krvi tokom transfuzija, kao i njeno skladištenje i čuvanje na duže vrijeme.
Karl Volter i V. P. Marfi uvode 1950. godine plastične kese za prikupljanje krvi. Zahvaljujući ovom novitetu došlo je do evolucije u sistemu prikupljanja krvi, pa je sada bilo sigurno i lako razdvojiti mnogobrojne krvne komponente iz samo jedne jedinice krvi. Otkrićem antikoagulansnog sredstva CPD – A1 1979. godine, rok konzervisane krvi je produžen što je povećalo zalihe i omogućilo razmjenu tih zaliha između banaka krvi.